Van veel geneesmiddelen die aan kinderen worden voorgeschreven ontbreekt een gewogen risico-baten analyse en informatie over de juiste dosering voor neonaten tot adolescenten. De ontbrekende verplichting voor fabrikanten, de druk op publieke middelen en het ontbreken van een (inter)nationale infrastructuur, personeel en patiënten maken het bijna onmogelijk om studies naar effectiviteit bij kinderen uit te voeren binnen een overzienbare tijd. Hoe lossen we dit op?

In Nederland worden meer dan 800 geneesmiddelen voorgeschreven aan kinderen, waarvan ongeveer de helft off-label wordt voorgeschreven. De effectiviteit van dit off-label gebruik in slecht 14% van de gevallen onderbouwd wordt door een meta-analyse of een hoog kwaliteit klinische trial. Voor de overige off-label combinaties is geen of slechts laag bewijs beschikbaar. Dit betekent concreet dat voor ongeveer 250 geneesmiddelen en gemiddeld 2 indicaties per geneesmiddelen, data ontbreken voor een gedegen risico-baten analyse en het bepalen van de juiste dosering van neonaten tot adolescenten. Van de meeste van deze geneesmiddelen is het patent al vele jaren verlopen. De verantwoordelijkheid van een gewogen risico-baten analyse ligt nu individuele voorschrijvers.

Is een alternatief model mogelijk?
De ervaring met Pediatric Investigation Plans (PIPs) leert dat de kosten voor het aantonen van de effectiviteit en veiligheid bij kinderen, met als ultiem doel een formele registratie, gemiddeld 6-20 miljoen euro per geneesmiddel en indicatie bedragen. De hoge kosten worden verklaard doordat deze PIPs meestal nieuwe klinische studies vereisen. Deze werkwijze op basis van nieuwe klinische studies is niet alleen logistiek zeer uitdagend door de complexe, en deels immature internationale infrastructuur voor kinderstudies, door de kleine patiëntenpopulaties en door het ontbreken aan geschoold onderzoekspersoneel, maar het is ook financieel uitdagend. Een voorzichtige schatting leert ons dat het minstens 2 miljard euro gaat kosten om effectiviteit, veiligheid en juiste dosis te bepalen voor alle geneesmiddelen die aan kinderen worden voorgeschreven. Dit is onhaalbaar, vooral ook omdat de verplichting ontbreekt voor fabrikanten om dit te doen, en het dus vooral uit publieke middelen bekostigd moet worden. Daarnaast is het onhaalbaar, omdat zowel nationaal als internationaal de infrastructuur, personeel en patiënten ontbreken om al deze studies uit te voeren binnen een overzienbare tijd.

FAST traject
Saskia de Wildt, hoogleraar klinische farmacologie, kinderintensivist bij Radboudumc en het Erasmus MC en directeur Kinderformularium, zoekt en onderzoekt samen met haar teams alternatieve benaderingen om binnen afzienbare tijd toch de effectiviteit en veiligheid van geneesmiddelen bij kinderen vast te kunnen stellen. In het FAST traject is de afgelopen maanden met stakeholders, uit clinici, onderzoekers, registratie autoriteiten, industrie, academie en ouders/patiënten, gesproken en zijn er beslismodellen ontwikkeld. Alle stakeholders herkennen en erkennen de geschetste problematische situatie en adviseren om de beslismodellen te ontwikkelen aan de hand van 2-3 geneesmiddelcasus en daarmee de problematiek en oplossingen inzichtelijk te maken.

Beslismodellen
Het is op dit moment onvoldoende duidelijk waar de kansen en beperkingen liggen van innovatieve benaderingen en wanneer deze wel en niet ingezet kunnen en moeten worden. Daarom stellen wij voor om twee beslisbomen te ontwikkelen, te implementeren en uit te voeren.  Dit vergt een gezamenlijke (internationale) inspanning, waarin verschillende stappen zijn voorzien. Saskia legt uit: ‘Beslisboom 1 helpt stakeholders om te identificeren per individueel geneesmiddel welke kennis nog ontbreekt om tot een gewogen beslissing over toepassing van geneesmiddelen bij kinderen te komen en op welke (innovatieve) wijze de kennislacune kan worden opgelost. Beslisboom 2 helpt stakeholders te prioriteren welke geneesmiddelen binnen een geneesmiddelgroep of aandoening in aanmerking komen voor nader onderzoek, mede aan de hand van de geïdentificeerde kennislacunes in beslisboom 1’. Dit plan kent een groot spanningsveld, met name in relatie tot de huidige eisen die aan registratie van geneesmiddelen gesteld worden, de nieuwheid, beperkingen en acceptatie van bepaalde onderzoekstechnieken en gebruik van bestaande data. Dit vraagt een zorgvuldige afstemming met de verschillende belanghebbenden, waaronder clinici, onderzoekers, registratie autoriteiten, industrie, academie en ouders/patiënten.

Een voorbeeld, Dexmedetomidine
Dexmedetomidine is een geneesmiddel dat gebruikt wordt voor procedurele sedatie of kortdurende sedatie op de intensive care. Het is geregistreerd voor toepassing bij volwassenen, maar niet voor kinderen. Er zijn ongeveer 1000 publicaties die de werkzaamheid en veiligheid van dexmedetomidine toepassing bij kinderen voor procedurele sedatie beschrijven, maar deze data hebben niet geleid tot een formele registratie. In aanwezigheid van deze beschikbare data lijken nieuwe studies naar de toepassing van dit middel bij kinderen overbodig.

Het betaalbaar houden van onderzoek
Het is niet haalbaar in tijd en geld om al het off-label gebruik middels nieuwe klinische trials te onderzoeken. Daarom moeten enerzijds nieuwe onderzoekmethoden zoals extrapolatie van volwassen data, modelleren en simulatie gebruikmaken van bestaande PK data en PBPK modellen alsmede in silico trials een grotere rol gaan spelen. Er kan ons inziens beter gebruik worden gemaakt van real-world data (elektronische patiënten dossiers) en bestaande data uit literatuur ten behoeve van deze in silico trials en veiligheidsonderzoeken. Als met het gebruik van nieuwe methoden en dergelijke beschikbare data nog steeds een gat bestaat in onze kennis, kunnen (beperkte) klinische trials nodig zijn. Maar deze kunnen in aantal en omvang beperkter en dus haalbaarder zijn. De beslisbomen zorgen ervoor dat het juiste onderzoek wordt uitgevoerd, geen dubbele en onnodige inspanningen worden geleverd, ook voor de repurposing van medicatie bij andere populaties.