Volgens het SiRM-rapport ‘Academie-gedreven geneesmiddelenontwikkeling’ kan de academie bijdragen aan effectieve therapieën voor patiënten die nu nog niet adequaat behandeld kunnen worden. Het gaat daarbij onder meer om patiënten met zeldzame aandoeningen. Een bijzonder voorbeeld hiervan is de behandeling met antisense oligonucleotiden (AONs), waarvoor in Nederland het Dutch Centre for RNA therapeutics (DCRT) is opgericht.

‘Wij richten ons op patiënten met een unieke genetische afwijking. We ontwikkelen dus een uniek RNA-geneesmiddel voor elke patiënt, in nauwe samenwerking met de behandelende artsen in de umc’s. Commercieel is dat niet interessant voor bedrijven en het sluit wel goed aan bij onze academische expertise’, zegt prof. dr. Annemieke Aartsma-Rus, hoogleraar translationele genetica in Leiden en samen met haar collega’s uit Nijmegen en Rotterdam en bestuurder van het DCRT. Prof. dr. Willeke van Roon-Mom, DCRT-bestuurder en hoogleraar translationele studies van erfelijke hersenaandoeningen aan de afdeling Humane Genetica in Leiden: ‘We werken wel samen met bedrijven, bijvoorbeeld voor de productie en de kwaliteitstesten van de geneesmiddelen die we ontwikkelen. Dat is nu in elk geval nog nodig, maar het is wel bepalend voor het prijskaartje van de behandeling.’

Het ministerie van VWS is blij met de inspanningen van het DCRT. ‘Het is erg mooi wat deze onderzoekers doen en we hopen dat deze aanpak patiënten kan helpen’, zegt Dr Jasper Claessen van de directie Geneesmiddelen en Medische Technologie van VWS. ‘Tegelijkertijd is er natuurlijk altijd een spanningsveld als het gaat om hoe je de effectiviteit en veiligheid test, en de kosten van een behandeling die maar één patiënt kan helpen. We zijn daarom heel blij dat ook daar aandacht voor is en we denken graag mee met alle betrokken partijen om binnen dat spanningsveld mogelijkheden te scheppen voor deze groep patiënten’. Naast VWS en het DCRT zijn bijvoorbeeld het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG), het Zorginstituut Nederland (ZIN) en de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO) betrokken bij de ontwikkelingen rond AONs.

Moleculaire correctietape
Op dit moment zijn er in Nederland nog geen patiënten die worden behandeld met een op maat gemaakt RNA-geneesmiddel, maar in de Verenigde Staten zijn wel al meer dan 20 van zulke unieke AONs ontwikkeld. De behandeling bouwt voort op twee AONs die als geneesmiddel geregistreerd zijn voor neurodegeneratieve aandoeningen en waarvoor de veiligheid en effectiviteit dus in groepen patiënten is aangetoond. Nusinersen is een AON dat werkzaam is bij spinale spieratrofie. Het beïnvloedt het proces van splicing: het knippen en plakken van niet coderende gedeelten uit de voorloper van het boodschapper-RNA. Door alternatieve splicing ontstaat een aangepast boodschapper-RNA, dat de basis vormt voor een functioneel eiwit. Zo kan het lichaam van de patiënt toch beschikken over dit eiwit, waardoor de symptomen van de erfelijke aandoening afnemen. Tofersen werkt bij een zeldzame erfelijke variant van de spierziekte ALS. Dit AON zorgt ervoor dat het boodschapper-RNA voor het ziektegen wordt uitgeschakeld, waardoor het schadelijke genproduct niet geproduceerd wordt en het ziekteproces wordt afgeremd.

De AONs die het DCRT wil gaan inzetten, zullen dus een oplossing moeten zijn voor de (zeldzame) erfelijke ziekten waarbij deze aanpak werkzaam is. Bij een van de Amerikaanse patiënten bijvoorbeeld berustte de ziekte op een fout in een van de niet-coderende gedeelten van het gen. Er werd een AON ontwikkeld die de splicing zo beïnvloedt dat er een functioneel eiwit tot stand kwam. Aartsma-Rus: ‘Het is op zich al een uitdaging om erachter te komen dat het probleem in de niet-coderende stukken van het gen zit. Die worden vaak niet onderzocht. En ook als je een whole genome sequence doet waarbij je daar wel naar kijkt, kan het nog heel lastig zijn om dit probleem op te sporen. In de niet-coderende gedeelten zitten namelijk altijd heel veel variaties, die meestal geen functionele gevolgen hebben.’ Een belangrijke beperking die de onderzoekers zichzelf opleggen is dat het moet gaan om aandoeningen waarbij de AON toegediend kan worden in het zenuwstelsel (via een ruggenprik) of in het oog. Van Roon: ‘Daarmee is de kans kleiner dat er bijwerkingen in andere organen ontstaan. Bovendien blijft het middel in het zenuwstelsel of in het oog langer aanwezig, zodat je het minder vaak hoeft toe te dienen.’

Complexe vragen
Hoewel er in Europa nog geen specifieke AONs voor individuele patiënten ontwikkeld zijn, werken onderzoekers en behandelaars al geruime tijd samen om dit mogelijk te maken. Het gaat daarbij niet zozeer om onderzoek naar de techniek, maar naar de optimale aanpak en antwoorden op een veelheid aan vragen, bijvoorbeeld: Op welk moment begin je met het ontwikkelen van een AON voor een individuele patiënt? Wanneer bespreek je de mogelijkheden met de patiënt of diens ouders? Hoe ver mag de ziekte al gevorderd zijn? Wat moet je al weten over het ziektebeloop? Hoe meet je vooruitgang, hoe meet je achteruitgang, of remming van de progressie van de ziekte? Welke veiligheidstests zijn mogelijk en nodig voordat je het middel toedient aan de patiënt?

‘Uiteindelijk moet een lokale medisch-ethische toetsingscommissie toestemming geven. Voor hen is het vaak heel onbekende materie, waardoor ze terugvallen op het gebruikelijke begrippenkader dat werkt bij gewone geneesmiddelen. Maar bij unieke patiënten heb je geen controlegroep en weet je vaak niet wat het natuurlijk beloop zou zijn’, zegt Van Roon. ‘Dit is echt pionierswerk. Ik begrijp best dat toetsingscommissies terughoudend zijn, maar als je te lang wacht heeft behandeling geen zin meer. Dan is de patiënt overleden, of blind’, zegt Aartsma-Rus. Om een helder kader te bieden voor de toetsing, werkt het DCRT aan een landelijk protocol voor de ontwikkeling van individuele AONs. Binnen Europa werken Nederlandse onderzoekers samen met collega’s aan zulke protocollen. Hoewel het steeds weer gaat om een unieke erfelijke afwijking en een vaak even uniek ziektebeeld, zijn er genoeg overeenkomsten in het hele ontwikkelproces.

Een andere gemeenschappelijke factor is de productie van de RNA-fragmenten en de noodzakelijke kwaliteitstesten voordat deze aan een patiënt mogen worden toegediend. Van Roon: ‘Als we deze therapie vaker zouden gaan inzetten in Nederland, wordt het interessant om daar een centrale faciliteit voor in te richten, waar we als academische instellingen gezamenlijk gebruik van maken. Zo kan het veel goedkoper dan als we het commercieel moeten inkopen.’ Aartsma-Rus: ‘Ik merk helaas vaak dat als het over geld gaat, dat dan iedereen toch weer vanuit zijn eigen lokale belangen gaat denken. Ik hoop heel erg dat we met RARE-NL meer landelijk gaan denken vanuit het belang van de patiënt en van de betaalbaarheid van de zorg.’

Claessen vindt het een goede zaak dat er gewerkt wordt aan protocollen en standaardisering: ‘Dit is een boeiende ontwikkeling, waarvan ik zeker de waarde zie voor Nederland. Tegelijkertijd besef ik dat ontwikkelingen snel kunnen gaan en dat kan van invloed zijn op de manier waarop je zo’n uniek product test en produceert, en uiteindelijk ook wat de behandeling kost. Dat moeten we dus in de gaten blijven houden. Academische samenwerking kan eraan bijdragen dat zulke innovaties beschikbaar komen voor de patiënt en betaalbaar blijven voor de samenleving.’