Het Committee for Advanced Therapies (CAT) van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA beoordeelt niet alleen nieuwe ATMP’s, maar is ook een waardevolle vraagbaak voor onderzoekers die een ATMP ontwikkelen. Dat vertelt Dr. Patrick Celis van de CAT, die op 11 maart  een van de sprekers is op een FAST-webinar over ATMP’s.

De verschillende Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP’s) zoals gentherapieën, celtherapieën en tissue engineering bieden unieke kansen voor de behandeling van aandoeningen waarvoor nu nog geen effectieve therapie bestaat. FAST draagt dan ook graag bij aan het realiseren van de kansen en mogelijkheden op dit gebied, waarbij tijdige beschikbaarheid en het beheersen van de kosten uiteraard punten van aandacht zijn. Om ATMP- ontwikkelaars wegwijs te maken in een ingewikkeld veld, organiseert FAST drie webinars op 11, 18 en 25 maart , waarin verschillende uitdagingen van de ontwikkeling en regelgeving rond ATMP’s aan de orde komen. In de komende periode komen een aantal webinar-sprekers aan het woord komen. Ditmaal is dat Dr. Patrick Celis, die al vanaf de oprichting in 2009 verantwoordelijk is voor de organisatie en wetenschappelijke ondersteuning van het CAT. Celis is van origine apotheker, opgeleid en gepromoveerd aan de universiteit van Leuven.

Vroeg contact

ATMP- ontwikkeling is een complex proces, waarbij elke stap consequenties kan hebben voor de uiteindelijke markttoelating en toepassing. ATMP’s worden vaak ontwikkeld door kleine bedrijven of academische groepen die niet veel ervaring hebben met alle procedures die hierbij een rol spelen. Celis benadrukt dan ook dat het vaak veel uitmaakt in termen van tijd, geld en succeskansen als het bedrijf of de academische groep in een vroeg stadium contact opneemt met de CAT. ‘Als ik spreek voor mensen die ATMP’s ontwikkelen, begin ik vaak met te zeggen: wij zijn niet uw vijand’, zegt hij.

De ontwikkeling van een ATMP begint in het basale laboratorium, met de ontdekking van een mogelijk werkingsmechanisme. Als het bewijs geleverd is dat dit principe inderdaad werkzaam is, groeit de hoop dat de onderzoekers een potentiële therapie in handen hebben. Met wat kunst en vliegwerk lukt het om een batch van de ATMP te produceren die geschikt is voor een eerste toediening aan de mens. Tot vreugde van de onderzoekers blijkt de ATMP veilig te zijn en effect te sorteren. Toch kan blijken dat dit enthousiasme te vroeg was. Als het productieproces onvoldoende gestandaardiseerd is, het ATMP niet grondig gekarakteriseerd is of er zijn nog belangrijke wijzigingen nodig om het product op grotere schaal te produceren, is het vaak nodig om (een deel van) de preklinische en klinische ontwikkeling opnieuw te doen. Dat is nodig

omdat er onvoldoende zekerheid bestaat dat het om hetzelfde product gaat of omdat extrapolatie van de vroegere resultaten naar het commerciële product niet mogelijk is. Celis: ‘U zou verbaasd zijn hoe vaak dit soort dingen nog misgaan. Wij zullen adviseren om liever iets langzamer te gaan en het dossier zorgvuldig op te bouwen, zodat men later niet voor verrassingen komt te staan, met alle vertragingen en kosten van dien.’

Classificatie

Een eerste reden om contact te zoeken met de CAT kan zijn om te verkennen in welke categorie een nieuwe behandeling valt en wat het bijbehorende regulatoire regime is. ‘Door de classificatie op tijd te doen, kunnen nodeloze kosten of tijdverlies worden voorkomen’, aldus Celis. Hij noemt als voorbeeld de mogelijke nieuwe toepassingen van stamcellen uit het beenmerg die onderzocht werden in de beginjaren van de CAT: ‘Er bestond in de hematologie al decennia ervaring met de reguliere beenmerg- of hematologische stamceltransplantatie. Deze valt in de Europese Unie onder het ‘Substances of Human Origin (SoHO)’ regime. Maar als iemand beenmergcellen in het hart of in de hersenen wil inspuiten om daar weefselherstel te bevorderen, stellen wij de vraag: behoort dat tot de normale functies van beenmergcellen? Dat is waarschijnlijk niet het geval, en dan is het product toch een ATMP, ook al is de bereiding relatief simpel. Dat betekent dat de producent veiligheid en effectiviteit moet aantonen voor deze nieuwe toepassing.’ Een vergelijkbaar classificatieprobleem kan zich voordoen als een celtherapie bedoeld is voor weefselherstel en dus beoordeeld moet worden in de context van een tissue engineered product (TEP). Celtherapie en TEP’s zijn beide ATMP’s, maar er zijn verschillende regels van toepassing, bijvoorbeeld wat betreft de eindpunten in de klinische studies.

In veruit de meeste gevallen is er niet veel discussie over de classificatie, maar soms is het echt een uitdaging voor de CAT om de juiste balans te vinden tussen de noodzaak voor een strikt regulatoir kader van een product  enerzijds en de volkgezondheidsaspecten aan de andere kant. Celis noemt als actueel voorbeeld de stappen die momenteel gezet worden op weg naar in-vitrofertilisatie (IVF) met eicellen die ontstaan zijn uit geïnduceerde pluripotente stamcellen. ‘IVF valt niet onder de geneesmiddelenwetgeving. Maar bij zo’n complex proces als de productie van eicellen uit huidcellen zou je wel willen dat er een zeer strikt regime geldt, met hoge eisen wat betreft kwaliteit, veiligheid en effectiviteit. We hebben dit gesignaleerd en vragen nu aan de Europese Commissie als wetgevende instantie om hierover na te denken, zodat we hopelijk een passend antwoord hebben als het mogelijk wordt om deze procedure in te zetten in de kliniek.’

Een ander voorbeeld van verschuivende classificaties zijn de technieken voor gene editing zoals CRISPR/CAS9. Het CAT heeft aan de wetgever voorgesteld om de definitie van gentherapieën aan te passen zodat al deze technieken hieronder zullen vallen. ‘Vooral in vivo gene editing vraagt extra aandacht en zorgvuldigheid, omdat het genoom mogelijk ook op andere plaatsen veranderd wordt dan enkel op de doelwitlocatie. Op termijn kunnen deze off-target effecten grote gevolgen hebben, bijvoorbeeld het ontstaan van tumoren of veranderingen in de kiembaancellen.’

Op de vraag of classificatie ook kan bijdragen aan de versnelling van het ontwikkelingstraject, zegt Celis: ‘Classificatie vindt vrij vroeg in het traject plaats. En in de meeste gevallen zal de producent al wel een juiste inschatting maken van de classificatie. Je zou dus kunnen zeggen dat die bijdrage meestal niet zo groot is. Maar ik denk dat die classificatiestap er wel toe bijdraagt dat producenten in een vroeg stadium contact met de CAT zoeken. En zoals ik al zei, daar is zeker winst van te verwachten .’

Ontmoet Patrick Celis tijdens het eerste webinar dat gepland is op 11 maart van 16:00u – 17:00u. Naast dat Patrick tijdens een meet the expert-sessie ingaat op classificatie van ATMP’s. Zullen Pim Pijnappel & Dirk van Asseldonk toelichting geven op de case: LentiCure. En zijn er nog twee meet the experts – sessies met Mariette Driessens van VSOP over patiëntparticipatie en Marcel Hoefnagel van CBG over productontwikkeling. Meld je nu aan!