Van 250 geneesmiddelen die regelmatig off-label worden gebruikt in de kindergeneeskunde is onvoldoende wetenschappelijke kennis beschikbaar over de effectiviteit van die middelen bij kinderen van verschillende leeftijden. Een stakeholderanalyse in opdracht van FAST schetst een weg naar een realistische oplossing.

‘Het is eigenlijk heel vreemd dat de kwetsbaarste groepen patiënten regelmatig behandeld worden met geneesmiddelen waarvan onvoldoende bekend is over de optimale dosering, de veiligheid of de effectiviteit bij deze patiënten,’ zegt dr. Tjitske van der Zanden, managing director van het Kinderformularium. Zij promoveerde op 9 april 2025 aan de Radboud Universiteit op het proefschrift ‘Risk mitigation strategies for off-label use of drugs in children’ bij kinderintensivist en hoogleraar klinische farmacologie prof. dr. Saskia de Wildt, directeur van het Kinderformularium.

Samen werkten De Wildt en Van der Zanden voor FAST aan een stakeholderanalyse, op zoek naar een pragmatische aanpak van het probleem van off-label gebruik in de kindergeneeskunde. ‘Voor middelen die al lang op de markt zijn, is het heel moeilijk om nog vergelijkende klinische studies te doen’, zegt De Wildt. ‘Alleen al de financiering is een groot probleem, want fabrikanten van generieke middelen hebben daar nauwelijks budget voor over en ook andere financieringsbronnen zijn niet voldoende. Want als je dat zou willen, zou het om miljarden gaan.’

Grote kennisleemten
Uit het proefschrift van Van der Zanden blijkt dat in ongeveer de helft van de gevallen waarin geneesmiddelen worden toegediend aan kinderen, sprake is van off-label gebruik. ‘Dan kun je nog zeggen dat off-label niet altijd hetzelfde is als het ontbreken van evidence. Maar het blijkt dat maar bij 14% van de gevallen waarin een middel off-label wordt toegediend, de effectiviteit voldoende onderbouwd is door wetenschappelijk onderzoek. Daar stonden we zelf van te kijken, we wisten niet dat het probleem zo groot was.’

‘Het probleem is het grootst voor de allerjongste leeftijdsgroepen’, zegt De Wildt, ‘De kennis over geneesmiddelen voor premature kinderen is echt bedroevend. Iedereen vindt het heel spannend om daar onderzoek te doen, omdat het verschil met oudere kinderen en volwassenen zo groot is. De kans dat je iets onverwachts tegenkomt is dus ook groter, terwijl iedereen ook doordrongen is van de kwetsbaarheid van die heel kleine kinderen. Maar de paradox is dat je daardoor juist bij die kinderen moet werken met middelen waarover onvoldoende wetenschappelijke kennis bestaat.’

De Wildt vertelt dat met name bij zeer jonge kinderen niet alleen de farmacokinetiek en (dus) de optimale dosering soms moeilijk vast te stellen is, maar dat ook de werking onvoorspelbaar kan zijn. ‘We hebben sterke aanwijzingen dat sommige middelen in het centraal zenuwstelsel anders werken bij pasgeborenen dan bij oudere kinderen of volwassenen. En sommige ziektebeelden, zoals darmontsteking, gedragen zich volgens mijn collega’s heel anders op de kinderleeftijd.’

Alternatieven voor klinische studies
Het feit dat geneesmiddelen in de praktijk wel worden toegediend aan kinderen van verschillende leeftijden, biedt volgens de stakeholderanalyse ook kansen. Bij kinderen die zijn opgenomen in ziekenhuizen, worden er veel gegevens verzameld over de toediening van geneesmiddelen en de uitkomsten in de praktijk. Van der Zanden: ‘Als het zou lukken om de data in ziekenhuizen te ontsluiten, hebben we een schat aan real life data die het informatiegat al ten dele oplossen. In combinatie met farmacokinetische modellen en model-informed dosing kun je vervolgens kleinschalige studies doen om aanvullende informatie te verzamelen.’
Zulke alternatieven voor klinische studies kunnen leiden tot het opvullen van kennisleemten en zelfs tot uiteindelijke registratie van een middel voor indicaties bij kinderen van verschillende leeftijden. Dat werd bevestigd door de diverse stakeholders die geïnterviewd werden voor het rapport van Van der Zanden, De Wildt en kinderarts-postdoc dr. Violette Gijsen. Naast Nederlandse professionals, regulatoire autoriteiten, patiënten en farmaceutische bedrijven kwamen ook nationale en internationale deskundigen op het gebied van beleid en regelgeving aan het woord, waaronder vertegenwoordigers van het European Medicines Agency (EMA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), en de National Institutes of Child Health and Human Development (NICDH). ‘Kinderartsen overal ter wereld hebben te maken met het tekort aan informatie over de middelen die ze voorschrijven. De problemen zijn in veel andere landen zelfs nog groter, omdat off-label voorgeschreven geneesmiddelen daar niet worden vergoed, zelfs niet bij kinderen’, zegt De Wildt.

Voorbeelden uitwerken
De stakeholderanalyse die FAST financierde, past in de ruimere context van off label gebruik en drug repurposing, thema’s waar FAST systematisch aandacht aan besteed. ‘In ons rapport nemen we die bredere context ook mee’, zegt Van der Zanden. ‘Maar onze getallen laten wel zien dat het probleem bij kinderen ontzettend veel groter is.’ Vanwege die omvang is het probleem van de kennisachterstand ook met zorgdata en geavanceerde modellen niet gemakkelijk op te lossen. Dat kwam ook naar voren in de SWOT (strengths, weaknesses, opportunities, threats) analyse die samen met de stakeholders gemaakt werd.

‘De stakeholders adviseerden om allereerst eens voor een paar verschillende middelen te laten zien dat onze aanpak werkt. En om een systematiek te ontwikkelen voor de prioritering. Want waar moet je beginnen bij die 250 geneesmiddelen waarover we echt veel te weinig kennis hebben?’, zegt Van der Zanden. De Wildt: ‘Het onderwerp leeft zeker, zowel bij kinderartsen als bij de regulatoire autoriteiten. Als we kunnen aantonen dat onze aanpak leidt tot dossiers die in principe geschikt zijn voor de registratie van middelen voor indicaties in de kindergeneeskunde, hopen we dat er een soort vliegwiel ontstaat en dat ook andere landen dit onderwerp gaan oppakken. We hoeven dit natuurlijk niet allemaal in Nederland uit te zoeken, maar het moet wel worden uitgezocht. Of het altijd moet leiden tot registratie, is nog maar de vraag, maar we willen wel dat we voor kinderen hetzelfde niveau van evidence beschikbaar hebben als voor volwassenen.’

Meer informatie:
Het Kinderformularium (www.kinderformularium.nl) geeft onafhankelijke en actuele informatie over geneesmiddelgebruik bij kinderen. Het adviseert over toediening en dosering vermeldt ook duidelijk of een middel geregistreerd is voor een specifieke indicatie en leeftijdsgroep. Het is sinds 2008  erkend als richtlijn door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK), Nederlandse Vereniging van Ziekenhuis Apothekers (NVZA) en de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP).