
Go van Dam: De enorme potentie van nucleaire beeldvorming voor medicijnontwikkeling
Go van Dam: De enorme potentie van nucleaire beeldvorming voor medicijnontwikkeling
Nucleaire beeldvorming is voor het diagnosticeren van patiënten niet meer weg te denken uit de ziekenhuizen. De diagnostische, driedimensionale afbeeldingen kunnen gemaakt worden door een radionuclide te koppelen aan een stof, een tracer genoemd, die binding heeft met het weefsel van interesse. Ditzelfde principe kan gebruikt worden om nieuwe medicijnen in de ontwikkelfase te volgen in het lichaam om te zien of ze de gewenste plek bereiken. Go van Dam van TRACER, een Clinical Research Organisation (CRO) gespecialiseerd in moleculaire beeldvorming bij medicijnontwikkeling, vertelt in deze column over de enorme potentie die dit heeft. Om het nut hiervan te begrijpen, wordt eerst het probleem van de huidige manier van medicijnontwikkeling behandeld.
De manier waarop we klinisch onderzoek doen kan zo niet langer
Het gemiddelde slagingspercentage, dat wil zeggen medicijnen die na ongeveer 10 jaar klinisch onderzoek succesvol op de markt komen, ligt rond de 10%. Dit betekent dus dat 90% van de geneesmiddelen, en het daaraan gekoppelde onderzoek, uiteindelijk niets voor patiënten oplevert. Sterker nog, de kosten van de falende onderzoeken moeten veelal meegenomen worden in de prijs van medicijnen die wel succesvol op de markt komen. Dan hebben we het alleen nog maar over de financiële kosten. De belasting die deze manier van klinisch onderzoek heeft op deelnemers, de tijd die dit kost van medisch specialisten, en de hoeveelheid dierproeven die nodig is; roept de vraag op of dit nog te rechtvaardigen is en of dit niet slimmer zou kunnen.
Waar komt dit probleem vandaan?
Simpel gezegd, medicijnonderzoek is heel erg complex. Iets wat in een laboratorium-setting werkt, kan in het menselijk lichaam heel anders werken. Vroege fase nucleaire beeldvorming van het radioactief gelabelde medicament in ontwikkeling zou dit kennishiaat deels kunnen dichten. Daarnaast is er de volgorde waarop medicijnen worden ontwikkeld.
De huidige volgorde van medicijnen testen
Na een preklinisch traject, waaronder dierproeven, van gemiddeld 1-6 jaar, kan een klinisch onderzoek beginnen. Klinisch geeft aan dat het voor het eerst op mensen getest wordt. Eerst wordt een medicijn getest op veiligheid en toxiciteit bij verschillende doses, dit valt onder fase 1. Een doel hierbij is om de maximaal tolereerbare dosis vast te stellen. Dit onderzoek wordt verricht met gezonde vrijwilligers en in sommige gevallen met patiënten. In de volgende fase, fase 2, wordt het medicijn op initiële effectiviteit in patiënten getest.
Waarom faalt onderzoek naar nieuwe medicijnen?
Onderzoek naar de reden van falen op basis van analyse van klinisch onderzoek tussen 2010 – 2017 [1] wijst uit dat 40-50% faalt op basis van een gebrek aan effectiviteit, 30% op basis van een te hoge toxiciteit, en 20-25% om andere redenen. Een ander onderzoek [2], op basis van AstraZeneca’s pipeline over de periode 2005-2010 onderschrijft dit. In fase 1 faalde 62% op veiligheid en in fase 2a en 2b faalden respectievelijk 57% en 88% op effectiviteit. Slechts 15% van de medicijnen in ontwikkeling gingen van fase 2 naar fase 3. Effectiviteit is de grootste reden van falen, maar hier wordt pas op getest na jarenlange, grootschalige preklinische en klinische onderzoeken op veiligheid. Het klinkt logisch, eerst preklinisch alvorens onderzoek in de mens, en dan onderzoek in de mens gericht op veiligheid als opstap naar onderzoek op effectiviteit. Maar, is dit wel zo logisch?
De rol van nucleaire beeldvorming voor medicijnontwikkeling
Het grote voordeel van nucleaire beeldvorming is dat er maar een hele lage dosis nodig is om een gedetailleerd beeld te verkrijgen van de biodistributie. Radionuclides kunnen als een label aan vrijwel iedere stof gehecht worden en met de juiste labeling-strategie zal de werking van de stof niet beïnvloed worden. Deze eigenschappen zorgen ervoor dat er een grote rol weggelegd is voor nucleaire beeldvorming in de vroege fases van medicijnontwikkeling.
Versneld medisch onderzoek in de patiënt
Onder het logo van TRACER staat de zin: “Fastest in-human”, maar eigenlijk had hier “Fastest in-patient” kunnen staan. TRACER maakt gebruik van een methode die door onder andere de overkoepelende autoriteiten European Medicines Agency (EMA) en U.S. Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd is. Namelijk, medicijnen in een microdosering testen in patiënten, ook wel bekend als fase 0. Dit type onderzoek kan veel sneller plaatsvinden en kan de tijdslijn van het eerste onderzoek in patiënten—in plaats van gezonde vrijwilligers die de aandoening niet hebben—jaren naar voren halen.
Medicijnonderzoek met microdosering
De microdosering is zo laag in concentratie dat er geen farmacologisch effect te verwachten is en dat dit veilig kan plaatsvinden. Een microdosering wordt dus veilig geacht, maar is een te lage hoeveelheid om een therapeutisch effect te meten. De patiënt zal er dus niet ineens beter van worden. Hoe kan data uit dit type onderzoek dan toch van waarde zijn? Hier laat nucleaire beeldvorming zijn waarde zien.
TRACER koppelt een radioactieve stof aan een nieuw medicijn
TRACER gaat eerst het nieuwe medicijn koppelen met een radionuclide en maakt het medicijn geschikt voor imaging. De patiënt krijgt dit middel in microdosering toegediend. Met een of meerdere scans kan daarna precies gezien worden waar het medicijn zich bevindt in het lichaam. Bovendien kan berekend worden aan de hoeveelheid straling van de radionuclide in welke mate het medicament in welk weefsel aanwezig is en kan op basis van deze data dosimetrie volgen. Hiermee kan de potentie voor toxiciteit (off-target), zoals in een fase 1 onderzoek, en de potentie voor effectiviteit (on-target), zoals in een fase 2 onderzoek, objectiever ingeschat worden.
Wat zijn verschillen ten opzichte van de traditionele methode?
Een groot verschil is dat de moleculaire beeldvormingsstudies met het gelabelde medicament in patiënten plaatsvinden en niet in gezonde vrijwilligers. Dit is belangrijk, de werking kan immers alleen echt betrouwbaar aangetoond worden als de ziekte ook daadwerkelijk aanwezig is. Bovendien kan een patiënt met een bepaalde aandoening een afwijkende farmacokinetiek hebben ten opzichte van een gezonde vrijwilliger. Een ander groot verschil is het tijdstip waarop dit onderzoek plaatsvindt. Een microdosering onderzoek kan al plaatsvinden na een beperkt onderzoek op toxiciteit – een zogenaamde single-dose extended toxicity study in ratten of muizen.
Go/no-go besluit nemen
Is het resultaat van het microdosering onderzoek bij patiënten positief, d.w.z. een gunstige biodistributie met specifieke disease-targeting en geen zorgwekkende off-targeting (opname in organen en gezonde cellen)? Dan kan de volgende fase van klinisch onderzoek met betrouwbare data uit dit eerdere onderzoek ingezet worden, data die anders niet beschikbaar zou zijn geweest. Komt uit de fase 0 imaging studie naar voren dat het gelabelde medicament niet de juiste plek bereikt, of toont de biodistributie en dosimetrie berekening een onveilig hoge hoeveelheid in gezond weefsel? Bij een negatief resultaat, d.w.z. geen specifieke targeting of aspecifieke opname in gezonde weefsels en dito risico op off-target toxiciteit, kan een aanpassing aan het medicijn nodig zijn alvorens verder te gaan. Eventueel kan verder klinisch onderzoek gestaakt worden.
Meer deelnemers voor onderzoek naar kansrijke medicijnen
Een andere nog niet genoemde reden waar medicijnonderzoek faalt, is het niet behalen van het juiste aantal deelnemers. Uit een analyse [3] van fase 2 en 3 onderzoeken, dus onderzoeken met patiënten, blijkt dat 19% van de studies faalde of met een te laag aantal deelnemers eindigde. Door alleen studies die in fase 0 kansrijk zijn door te laten gaan naar fase 1-3 zijn er minder studies waardoor er per studie meer potentiële patiënten beschikbaar zijn. Bij TRACER merken we ook dat er in ziekenhuizen soms meerdere onderzoeken lopen die zich richten op hetzelfde type patiënten. Zeker bij onderzoek naar weinig voorkomende ziektes kan dit tot vertraging leiden.
Innovatiekansen voor farmaceutische bedrijven en overheden
De methode die TRACER biedt, namelijk het uitvoeren van vroeg klinisch onderzoek past helemaal binnen het kader dat de overheid stelt, denk aan reduceren van proefdieronderzoek en betaalbaar houden van de zorg. Ook past het binnen de wensen van de farmaceutische bedrijven en onderzoekers om meer kennis te verkrijgen van een nieuw medicijn om hiermee opeenvolgende klinische onderzoeken slimmer, goedkoper en vooral effectiever in te steken. Dan rest de vraag, waarom is dit nog niet de standaard in de volgorde van klinische onderzoeken, dus fase 0 gevolgd door 1, 2, 3? Hier is volgens ons een belangrijke rol voor de overheid weggelegd. Regulerende organisaties als de EMA en FDA zouden in onze optiek meer kunnen doen om dit type onderzoek een vereiste te maken alvorens verder te gaan, gesteund vanuit de farmacologische en medische professies.
Go van Dam
Prof. Go van Dam is medeoprichter van TRACER CRO en chirurg-oncoloog en hoogleraar Chirurgie aan de Rijksuniversiteit Groningen, is opgeleid aan Harvard, de Mayo Clinic en NCI. Hij is een pionier op het gebied van optische beeldvorming met baanbrekend onderzoek op zijn naam. Hij publiceerde de 1e humane toepassing van gerichte fluorescentiebeeldvorming in 2011 (Nature Medicine) en publiceerde meer dan 140 artikelen over met name de klinische vertaling van innovatieve gerichte optische moleculaire beeldvorming. Meer recent publiceerde hij over het belang van standaardisatie voor de validatie van klinische fluorescentiebeeldvormingsstudies in de richting van een industriële standaard.
Bronnen:
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9293739/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24833294/
- https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1740774514558307